Ce village est un ancien castelnau qui faisait partie de la vicomté de Fezensaguet et du diocèse de Lectoure. Saint-Brès n’existant pas dans les ouvrages traitant de la vie des Saints, tout laisse à penser que son nom viendrait de Saint-Brice (ou Saint Brix), saint patron de l’église, qui avec le temps serait devenu Saint-Bresq puis Saint-Brès.

La tradition orale évoque la découverte de haches en silex, en face de la motte du château féodal, ce qui permet de supposer l’occupation du sol près du village dès la préhistoire. Après labours, dans une parcelle à l’ouest de l’église, ont été trouvés des vestiges galloromains.

L’existence d’une seigneurie de Saint-Brès est certaine. Au cours des XVIIe et XVIIIe siècle, la paysannerie s’est appauvrie tandis que certains nobles, les professions libérales ou commerciales et les artisans, se sont enrichis. Le rattachement du Grillon en 1824 a pratiquement doublé la surface de son territoire. De 1824 à 1914, ce fut une période de stabilité municipale et malgré le dépeuplement et la disparition des petits artisans, la municipalité décide de construire un bâtiment comprenant la mairie et l’école, ainsi qu’un presbytère..